TDM 新应用 | 长效制剂在HIV感染中的监测

来源：Open forum infectious diseases. US: Oxford University Press, 2024, 11(2): ofae023.

长效（LA）注射卡博特韦和利匹韦林已在多个国家被批准为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的治疗方案，有望显著提升患者的生活质量。然而，由于目前尚无公认的最低有效浓度标准，评估这两种药物的疗效变得较为困难。本文通过分析实际治疗中的药物监测数据和病毒学失败案例，对现有的药物浓度阈值进行了重新评估，期望为HIV患者的卡博特韦-利匹韦林治疗提供更实用的指导。

本文分析了2022年3月至2023年9月瑞士全国观察研究中获得的LA卡博特韦和利匹韦林浓度，即HIV感染者（PWH）在每次新注射前口服引入物进行Ctrough测量后开始使用LA卡博特韦和利匹韦林。

专家们总共从282个PWH（LA治疗下264个PWH，项目结束时口服治疗18个）中收集了1311个卡博特韦和利匹韦林TDM水平（初始口服导入期为214个，肌肉注射后为1097个）。具体来说，来自264PWH的1097卡博特韦和利匹韦林水平用于分析初始负荷注射（第8周）后和随时间推移的LA卡博特韦-利匹韦林Ctrough测量值的真实世界分布（图S1）中位随访时间为34周（范围，3-205周），中位数为每人收集4个样本（范围，1-17个）。卡博特韦、利匹韦林浓度低于各种阈值的PWH比例详见表S1。

在观察性监测期间，236名感染者 (89.4%) 保持完全病毒学抑制（病毒载量<50拷贝/mL），21名感染者(7.9%) 出现病毒症状（分离可检测病毒载量<200 拷贝/mL），5名感染者 (1.9%)在 LA 卡博特韦和利匹韦林治疗下出现病毒治疗失败（VF）（病毒载量≥200 拷贝/mL）。表1总结了观察性研究和其他队列中确定的室颤病例和记录的LA卡博特韦-利匹韦林水平。应该指出的是，在一名来自 SHCS 的HIV感染者中观察到VF，其药物水平直到停止治疗后6个月才测量（表1中未报告）。

图S2显示了不同时间点的卡博特韦和利匹韦林Ctrough，并突出显示了SHCS患者VF的药物水平。考虑到所有VF(在SHCS和其他队列中)，在10个PWH(67%)中观察到浓度低于4个×PAIC90阈值的患者，而在考虑卡博特韦Q1Ctroug阈值时仅观察到1个额外的VF。另一方面，4个PWH(27%)即使浓度高于最高阈值也有VF；其中2例(50%)具有HIV亚型危险因素。

图S2：第8周（即负荷剂量后4周）、第16周、第24周、第32周、第40周和第48周的卡博替拉韦和利匹韦林谷浓度。红点突出显示病毒性失败的SHCS PWH的药物水平。水平线对应于PAIC90（虚线）、4xPAIC20（虚线）和Q1Ctrough（点划线）阈值。

一些患有VF的SHCS患者的卡博特韦和利匹韦林水平较低，而有些患者尽管水平充足，但仍患有VF，这与在其他队列中观察到的情况类似。然而，当考虑到我们现实世界研究中卡博特韦Ctrough测量值的分布以及记录有VF的PWH中卡博特韦的浓度时，Q1Ctrough阈值（即 1120 ng/mL）似乎过于危言耸听，可能会促使医疗保健提供者不必要地停止LA治疗。值得注意的是，在III期试验中也观察到很大比例的PWH低于该阈值。在这种情况下，卡博特韦的4 ×PAIC90(即664 ng/mL)靶标应该保留，图S2也支持了这一点，表明与VF相关的卡博特韦Ctrough倾向于<664 ng/mL而不是<1120 ng/mL。当考虑利匹韦林Ctrough分布时，似乎Q1Ctrough (即32 ng/mL)比4 ×PAIC90(即50 ng/mL)更合适。然而，当利匹韦林浓度低于50 ng/mL时，特别是在有其他危险因素的PWH中，可以观察到VF。

基于这些观察结果，我们建议根据卡博特韦和利匹韦林的测量结果，对LA 卡博特韦和利匹韦林数据的解释和相关监测提供以下指导(图1)。

1.卡博特韦、利匹韦林Ctrough测量值低于PAIC90(即166和12 ng/mL：如此低的药物暴露使人有VF风险。通常在药物浓度大幅降低的情况下，必须首先排除与药物代谢酶的潜在诱诱剂(卡博特韦的UGT1A1和利匹韦林的CYP3A4)的药物-药物相互作用。如果排除诱导剂的联合使用，建议如果存在≥1个相关的基线危险因素(即HIV-1亚型A6/A1, BMI≥30，基线时利匹韦林耐药突变，初始负荷剂量后4周低Ctrough)，则停止LA治疗。

2.卡博特韦、利匹韦林Ctrough测量值低于2×PAIC90（即332和24 ng/mL）但高于PAIC90：理论上，高于PAIC90阈值的浓度威胁较小，因为这些浓度仍可抑制90%的病毒复制（基于体外测量）。鉴于肌内注射观察到的个体间和个体内差异较大，建议重复Ctrough测量以确认次优药物暴露。如果在具有≥1 个相关基线危险因素的HIV感染者中，连续2个水平低于2× PAIC90阈值，建议停止LA治疗。这种情况确实意味着卡博特韦、利匹韦林浓度降低数周或数月，从而可能增加VF和耐药突变的风险。在观察性TDM研究中，仅1.5%的服用LA卡博特韦林的PWH和6.4%的服用LA利匹韦林的PWH中观察到低连续水平低2×PAIC90。

3.卡博特韦、利匹韦林Ctrough测量值低于4×PAIC90（即664和50ng/mL），但高于3×PAIC90（即498 ng/mL）（卡博特韦）和Q1Ctrough（即32 ng/mL）（利匹韦林）：与上述类别一样，应重复 TDM。如果确定了病毒载量水平，建议密切监测病毒载量（即根据临床情况每2或4个月监测一次）。根据TDM数据，利匹韦林水平通常<50 ng/mL。因此，这个阈值可能过于严格，特别是如果卡博特韦水平足够、不存在其他危险因素，在这种情况下应进行 LA 治疗。

TDM（治疗药物浓度监测）是一种重要的临床工具，在HIV治疗中，TDM尤其重要，可以帮助识别那些可能对长效注射疗法反应不佳的患者。这种监测需要综合考虑剂量记录、实际采样时间以及BMI和病毒亚型等协变量信息。现有的真实数据支持使用TDM进行LA卡博特韦-利匹韦林治疗，以预防心室颤动等潜在风险。专家特别建议，在肥胖或病态肥胖的PWH或临床试验中代表性不足的任何其他特殊人群中使用 TDM，这些人群对 LA 卡博特韦-利匹韦林治疗的暴露和反应的数据有限。通过监测血浆中的药物浓度，医疗提供者可以调整治疗方案，以达到最佳的治疗效果并减少不良反应的风险。

TDM的实施需要先进的色谱质谱分析技术，以确保检测结果的准确性和临床用药的合理性。德米特以核心专利技术领航色谱质谱临床化应用落地，开创性地建立了临床质谱“三剑客”、二维液相色谱“双胞胎”产品矩阵，在直接血样进样、标准化、耐久性、效率成本等方面存在革命性技术优势，覆盖280~350种药物浓度项目监测，引领血药浓度监测标准化发展（联系人：德米特大睿，13618483308）。