德米特专业研究导读 | 儿科人群抗精神病给药如何优化？

专业整理：德米特临床部

来源：Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2023, 19(8): 501-509.（详见文末）

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I. CYP2D6 表型和年龄与利培酮暴露之间呈正相关。大多数现有研究没有考虑利培酮每日剂量和体重的标准化，因此，年龄的贡献无法区分。

II. 丙戊酸导致利培酮暴露量增加，表明应调节利培酮剂量，且该机制尚不明确。

III. 与SSRIs联合用药和奥氮平水平升高相关，而与丙戊酸钠联合用药则和奥氮平水平降低相关。

IV. 对于氯氮平，已经发现女性与儿童和青少年的药物暴露呈正相关，这表明与男性相比，较低剂量的氯氮平可能对女性足够。

V. 阿立哌唑血浆浓度与CYP2D6代谢呈负相关，而与CYP3A4相互作用的药物显着影响喹硫平药物浓度。

抗精神病药物可用于治疗儿童和青少年的多种精神疾病，但在治疗过程中存在诸多不良反应以及治疗效果欠佳，对于儿科人群，如何优化药物剂量成为关键。儿童与成人之间存在显著的生理差异，可能导致药代动力学和药效学年龄相关差异。由于大部分临床研究基于成人数据，儿科剂量往往需要推断，这导致了儿童或青少年使用相同剂量时血浆浓度的显著差异。此外，儿童在发育阶段使用抗精神病药物可能引发不同于成人的不良反应，影响药物的安全性和疗效。

鉴于上述挑战，临床迫切需要针对儿科人群开发更为精准的抗精神病药物剂量策略。本文旨在识别并评估影响抗精神病药物药代动力学的关键协变量，如年龄、性别、药物基因组学和体重等，并提出优化给药方案的专家建议，为临床医生和药剂师提供实用指导，帮助儿科人群更安全有效地使用抗精神病药物。

研究选择的纳入与排除标准

Erasmus MC医学图书馆于2022年5月进行了文献检索，并于2023年3月进行了更新，以获取有关儿童和青少年抗精神病药物临床药代动力学的所有可用文献。文献检索发现48篇文章描述了抗精神病药物在儿科人群中的药代动力学，其中包括讨论12种抗精神病药物的文章：利培酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平、阿立哌唑、阿塞那平、氯丙嗪、氟哌啶醇、鲁拉西酮、哌安酮、硫必利和齐拉西酮。

抗精神病药物药代动力学预测因子的协变量

在关于儿童和青少年抗精神病药药代动力学的现有文献中，利培酮和奥氮平是研究最广泛的药物，其次是喹硫平、氯氮平和阿立哌唑。关于其余的抗精神病药物（阿塞那平、氯丙嗪、氟哌啶醇、鲁拉西酮、泰必利、匹泮哌隆和齐拉西酮），由于现有文献有限，关于协变量和药物浓度的潜在相关性的研究结果尚无定论。各种抗精神病药物的主要发现如下所述，结果提示，年龄、性别、体重、吸烟习惯、共用药、CYP2D6表型等患者特征可影响利培酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平、阿立哌唑等常用抗精神病药物的血清药物浓度。大多数抗精神病药物均存在线性药代动力学，表明剂量与药物暴露之间存在线性相关性。在临床实践中，体重校正剂量通常用于每位患者的个体化剂量。因此，血浆中药物浓度与体重校正剂量的比值在儿科药代动力学研究中是一个有价值的参数。然而，我们的研究结果表明，体重的变化本身并不能完全解释药物暴露的变异性。

利培酮

大多数研究表明利培酮及其活性代谢物9- OH -利培酮(9-OH-RIS)的药物动力学呈线性。此外，年龄、性别、体重、共用药和CYP2D6多态性对利培酮药代动力学的影响也得到了广泛的研究。

首先，年龄对利培酮和9-OH-RIS药代动力学的影响有不同的研究结果。虽然大多数研究报告儿童的血药浓度或浓度剂量(C/D)比低于青少年或成人，但一项研究报告了相反的效果。然而，这些研究没有考虑到体重的正常化，以尽量减少体重和成分的发育变化的潜在影响。在没有确定年龄与利培酮暴露之间存在显著相关性的五项研究中，大多数研究使用了剂量校正后的血清浓度与体重归一化。

关于性别的影响，两项研究发现，尽管接受了与男性相似的利培酮剂量，但女性体内活性部分RISam(利培酮和9-OH-RIS的总和)的浓度更高，然而，大多数研究并未发现男性性别与血清利培酮浓度之间存在显著差异，甚至存在正相关关系。

对于体重和BMI，大多数研究发现体重与利培酮、9-OH-RIS或RISam的血清浓度没有显著相关性。两项研究报道了体重与9-OH-RIS和RISam浓度呈正相关。相反，Sherwin等人观察到9-OH-RIS清除率与体重呈正相关，表明随着体重增加血浆浓度降低。

几项研究发现，联合用药对利培酮浓度有影响。在一篇研究的影响细胞色素P450酶系统的不同药物（即比百合、丙戊酸盐、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和文拉法辛）中，只有丙戊酸盐对利培酮血药浓度有显著影响。与非丙戊酸盐使用者相比，联合使用丙戊酸盐导致利培酮的C/D比高55%。在另一项研究中，同时使用抑制CYP2D6的药物导致利培酮浓度显著升高和9-OH-RIS浓度降低，而RISam则没有差别。有三个研究研究还发现，CYP2D6抑制剂对利培酮的暴露有显著影响，但对其代谢物的影响较小。研究结果表明，CYP2D6表型对利培酮药代动力学的影响是一致的。较高的CYP2D6代谢能力导致利培酮血药浓度和RIS/9-OH-RIS比值显著降低。此外，CYP2D6变异（c.1846G＞；A rs3892097，C.100C＞T rs1065852，c.2988＞A rs28371725）与利培酮的代谢密切相关。

奥氮平

对于奥氮平，发现日剂量与血清浓度呈正相关，表明药代动力学呈线性。值得注意的是，所有研究的年龄、性别、体重、酶抑制/联合用药和吸烟习惯的影响显示出相互矛盾的结果。

在年龄方面，大多数研究表明，青少年和成年人奥氮平的血药浓度和药代动力学没有差异。然而，其他几项研究发现，年龄与奥氮平的血清浓度呈负相关。有研究发现与成年人相比，青少年的体重校正C/D比率明显更高（~40%）。在一项前瞻性人群药代动力学（PopPK）模型研究中，月经后年龄被发现是清除量的一个有影响的协变量，但出生后年龄没有影响。这项研究的一个主要局限性是忽略了其他潜在的影响协变量（即体重、相互作用的药物和吸烟习惯）。

关于性别，一项研究发现，与女性相比，男性儿科患者的清除率更高，导致男性达到治疗窗口的剂量更高(每天15mg)。这一结果得到了Lobo研究结果的支持，该研究发现男性清除率比女性高30%。相比之下，其他几项研究发现两性之间没有显著差。然而，考虑到一些研究的样本量较小，且研究人群以男性为主，这一结论的有效性值得怀疑。

在一项PopPK模型研究中，体重被发现是影响清除率发育变化的协变量，显示体重与清除率呈正相关，导致血清中奥氮平水平降低。另一项popPK研究发现体重对青少年药代动力学有统计学意义的影响，表明在清除率方面存在很大程度的患者间变异性，体重与血清奥氮平水平呈负相关。另外两项研究没有发现体重是影响血清浓度的显著协变量。

在Theisen等人的研究中，与单药治疗相比，同时使用5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)导致C/D比升高38%，而Xiao等人的研究发现，同时使用丙戊酸盐可显著降低血清奥氮平浓度。两项研究发现，抗精神病药、抗抑郁药和苯二氮卓类药物等联合用药对奥氮平的C/D比没有显著影响。

吸烟习惯对奥氮平暴露的影响仍不明确。在两项研究中，吸烟者的C/D比低于不吸烟者，而在其他研究中，没有达到统计学意义。其中一些研究由于吸烟者数量相对较少，无法得出具有显著性的结论，因此受到限制。

喹硫平

主要观察到血清浓度呈剂量依赖性增加，表明呈线性药代动力学。然而，Findling等人的研究并未观察到药代动力学与剂量之间存在统计学上显著的关系（尽管样本量小）。大多数关于年龄的研究结果并未显示出与喹硫平暴露有任何关联。然而，Castberg等人观察到，与18-69岁年龄组相比，年轻年龄组的C/D比低31%（没有对体重进行校正）。多项研究发现，性别并不影响喹硫平的血药浓度。相关性最高的是合并用药。Castberg等人发现喹硫平C/D比值升高与使用西酞普兰(16%)、阿利马嗪(28%)、氯氮平(82%)和氟伏沙明(159%)有关，而喹硫平C/D比值降低与卡马西平(86%)、拉莫三嗪(17%)、左旋丙嗪(20%)和奥沙西泮(21%)有关。不同联合用药的C/D比率的变化可归因于CYP3A4-药物相互作用以及与特定联合用药时喹硫平治疗依从性的提高。Yang等人发现锂和丙戊酸盐对喹硫平血药浓度没有影响。

氯氮平

最显著的结果是日剂量、性别和吸烟习惯。许多研究都注意到线性药代动力学，它表明了剂量和血清浓度的关系。此外，三项不同的研究发现女性性别与血清浓度之间呈正相关。然而，另一项样本量相对较小的研究并未确定性别和血浆浓度之间的关系。最后，吸烟习惯与氯氮平暴露呈负相关，这与已知的成人烟草烟雾诱导CYP1A2一致。

阿立哌唑

一些研究报道了阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的线性药代动力学。虽然rudet al.没有发现阿立哌唑的血清浓度与同时使用CYP2D6抑制剂之间的相关性，但他们的研究结果显示，与正常代谢者相比，CYP2D6代谢不良者的阿立哌唑血清浓度明显更高。这些发现与Xin et al.报道的结果一致。年龄、性别和体重也被研究过，但数量有限的结果显示出相互矛盾的结果。最后，没有观察到吸烟习惯与阿立哌唑暴露有显著相关性。

专家建议：结合TDM结果优化给药方案

我们研究的主要发现表明 CYP2D6 表型和年龄与利培酮暴露之间呈正相关。与CYP2D6基因型的相关性表明，在CYP2D6代谢能力降低的情况下需要减少剂量。在年龄与利培酮暴露之间的相关性的情况下，我们应该考虑这样一个事实：大多数研究没有考虑每日剂量和体重的标准化。因此，年龄的贡献无法区分。此外，同时使用丙戊酸导致利培酮暴露量较高，表明应调节利培酮剂量。

由于研究结果存在异质性，目前关于患者特征对奥氮平药代动力学影响的证据尚无定论。然而，与SSRIs联合用药和奥氮平水平升高相关，而与丙戊酸钠联合用药则和奥氮平水平降低相关。尽管这些相互作用背后的确切机制尚不清楚，但建议在与 SSRIs 合用时降低奥氮平的剂量，在与丙戊酸合用时建议提高剂量。

对于氯氮平，已经发现女性与儿童和青少年的药物暴露呈正相关，这表明与男性相比，较低剂量的氯氮平可能对女性足够。此外，由于CYP1A2相互作用，吸烟习惯与氯氮平暴露呈负相关，这与成人的研究结果一致。因此，在开始治疗或调整氯氮平剂量时应考虑吸烟习惯。

最后，阿立哌唑血浆浓度与CYP2D6代谢呈负相关，而与CYP3A4相互作用的药物显着影响喹硫平药物浓度。总之，先发制人的基因分型可能有利于优化利培酮、喹硫平和阿立哌唑的剂量。

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来源：Liang J, Ringeling L T, Hermans R A, et al. Clinical pharmacokinetics of antipsychotics in pediatric populations: a scoping review focusing on dosing regimen[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2023, 19(8): 501-509.

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