专业整理：德米特临床医学部

来源：Schoretsanitis G, de Leon J, Correll CU. （详见文末）

 

 

 

德米特为您划重点！

 

 

1

 

儿童和青少年与成人之间的药代动力学差异可能是由于抗精神病药物的吸收、分布、代谢和排泄阶段不同所致；

2

 

抗精神病药物在青年中的药代动力学的主要决定因素可能包括雌激素、肥胖、种族、吸烟、炎症、药物相互作用和药物遗传学;

3

 

治疗药物监测（TDM）是一种简单的临床常规工具，可以精准描述抗精神病药物暴露和相关动态变化;

4

 

TDM作为青少年常规抗精神病药物治疗的一部分，将提高对青少年抗精神病药物药代动力学的认识，并制定特定的治疗参考范围。

 

 

 

药物流行病学数据表明，儿童和青少年的抗精神病药物处方数量稳步增加。尽管在其他患者亚组的治疗中，抗精神病药物的TDM有相当多的经验，但儿童和青少年抗精神病药物的TDM使用可能有限，治疗参考范围 (TRR) 总是从成人患者中推断。本期分享有望帮助临床医生解决抗精神病药物药代动力学的特殊性质，并最终实现青年人抗精神病药物剂量的个体化应用。

 

1

批准用于儿童和青少年的非典型抗精神病药及其适应症

 

尽管长效注射剂 (LAI) 的临床经验不断增加，但批准用于儿童或青少年的抗精神病药物主要是口服制剂，而不是LAI。

 

 

美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准

 

目前美国FDA已批准8种第二代抗精神病药用于儿童和青少年：阿立哌唑、阿森鲁肽、布雷哌唑、鲁拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、奎替鲁肽和利培酮。阿立哌唑和利培酮分别被FDA批准用于儿童或青少年6-17岁或5-17岁的自闭症患者。阿立哌唑、布雷哌唑、鲁拉西酮、奥氮平、奎替鲁酮和利培酮获批用于治疗青少年精神分裂症谱系障碍（13-17岁）。阿立哌唑、阿塞那肽、奥氮平、奎替尼和利培酮获批用于患有躁狂或混合型I型双相情感障碍的青少年（10-17岁），而奥氮平/氟西汀复方制剂和鲁拉西酮获批用于患有与I型双相情感障碍相关的抑郁发作的13-17岁青少年。阿立哌唑也是FDA许可的用于治疗儿童和青少年的抽动秽语综合症。

 

 

欧洲药品管理局（EMA）的批准

 

EMA已批准5种第二代抗精神病药用于儿童和青少年：阿立哌唑、氯氮平、鲁拉西酮、帕利哌酮和利培酮。阿立哌唑用于13岁以上的青少年I型双相情感障碍躁狂症和15岁以上的青少年精神分裂症。氯氮平获批用于16和17岁的难治性精神分裂症；鲁拉西酮用于13-17岁的青少年精神分裂症患者。帕利哌酮用于15岁以上的精神分裂症谱系障碍青少年。最后，利培酮在一些欧洲国家被批准用于行为障碍中持续攻击性的儿童。

 

 

2

儿童/青少年与成人之间的药代动力学差异

 

儿童/青少年和成人之间的药代动力学差异包括吸收、分布、代谢和排泄阶段的差异，对于剂量选择非常关键，以避免过量用药。图1提供了治疗药物监测（TDM）的示意性概述，作为药物治疗的指南。

 

 

 

图1 如何使用治疗药物监测（TDM）作为青年抗精神病药物处方指南的流程图。ADR：药物不良反应; BMI：体重指数; DDI：药物相互作用。

 

 

吸收

 

影响儿童/青少年和成人之间药物吸收差异的因素包括胃pH值、胃排空、肠道传输、粘膜和β-葡萄糖醛酸化活性以及首过代谢的差异。当然，相关决定因素高度依赖于每种抗精神病药物；例如，鲁拉西酮应与食物同服，以便吸收。

 

 

 

分布

儿童/青少年与成人之间的药物分布差异包括膜渗透性、血浆蛋白结合率和体内水量的差异。

 

 

 

代谢

儿童/青少年与成人之间药物代谢差异的决定因素包括I相反应（包括β-内酰胺酶活性和单胺氧化酶）和II相反应（包括甲基化、乙酰化、葡萄糖醛酸化）的差异。这些抗精神病药物中的大多数主要由CYP代谢，帕利哌酮除外，其主要经肾脏消除。表1提供了第二代抗精神病药物的代谢总结，可用于指导儿童和青少年用药。

 

表1 获批用于儿童和青少年的第二代抗精神病药物的代谢、肾脏消除、治疗参考范围和治疗范围

9-OH：9-羟基;  CYP：细胞色素P450;  FMO：含黄素单加氧酶; 

UGT：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶;  PM：弱代谢者;  SGA：第二代抗精神病药物。

a治疗指数的计算方法是用上限除以下限。

 

 

排泄

儿童/青少年和成人之间在药物排泄方面的差异是指肾脏过程（肾小球滤过、肾小管分泌和再灌注）的差异，而肠道定殖差异影响粪便排泄也可能起作用。在正常受试者中，大部分帕利哌酮通过肾小球滤过和肾小管未知转运蛋白以消除原型。

 

 

3

药物浓度监测（TDM）

 

TDM是获取药代动力学方面的一种简单工具，即定量患者血液中的处方药物，提供抗精神病药物暴露的精确概述。事实上，定期使用TDM可以对特定患者亚组的药代动力学特征的各种因素的相互作用提供有价值的见解，包括经历发育变化的青少年，这些变化可能影响药物吸收，分布，代谢和消除。虽然TDM最先在儿科领域引入医学，但其在儿童和青少年抗精神病药物中的应用需要推进。关于TDM的更多详细信息见表1，表中提供了针对成人拟定的治疗参考范围以及计算的治疗指数。

 

 

4

儿童和青少年抗精神病药的药代动力学特点

 

这里重点介绍在青少年中抗精神病药物的药物滥用背景下需要特别关注的七个方面，这些因素影响抗精神病药物的血清浓度和疗效以及耐受性和可接受性结果。包括i）雌激素、ii）肥胖、iii）种族、iv）吸烟、v）炎症、vi）药物相互作用（DDI）和vii）药物遗传学的影响。

 

 

雌激素的影响

青春期早期，包括雌激素在内的性腺激素急剧上升，在4-5年内达到成年女性水平。CYP1A2在抗精神病药物的药代动力学方面具有特殊意义，因为它主要参与奥氮平和氯氮平的代谢，并且可能与奋乃静和阿森那肽部分相关。雌二醇相关的CYP1A2活性降低可影响青少年女性CYP1A2底物的代谢。因此，治疗儿童进入早期青春期的临床医生需要意识到，激素发育的动态性质及其对CYP1A2代谢的抗精神病药物质的潜在影响，这可能会影响药物的安全性/耐受性和有效性。此外，临床医生还需要了解口服复方避孕药（CHC）中抗精神病药与外源性雌激素之间的潜在相互作用。既往关于成人患者DDI的报告表明，CYP1A2介导的CHC对奥氮平和氯氮平代谢的抑制作用需要调整剂量，而关于CHC对其他抗精神病药物影响的TDM数据则非常少。全世界青少年中CHCs的可用性和处方模式各不相同。然而，在西方国家，处方趋势正在增加，高达50%的青少年至少开过一次CHC，这可能导致DDI 。因此，当使用一种CYP1A2代谢的抗精神病药物（即奥氮平、氯氮平、奋乃静和阿森那肽）治疗女性患者时，应询问CHC摄入情况。

 

 

肥胖的影响

大量的数据证实了抗精神病药物在成人肥胖患者中的不同药代动力学特征。肥胖成人中较高的利司那酮和氯氮平剂量校正浓度反映了较高的生物利用度。肥胖患者可能需要较低的抗精神病药物剂量和/或表现为弱代谢者，尽管由于分布体积增加，人们可能会预期相反。肥胖的作用及其与抗精神病药物不同药代动力学模式的关联尚未在青少年中得到系统的解决。接受抗精神病药物治疗的青少年患肥胖症和代谢异常的风险可能更高。然而，与其他药物类别（如抗生素、镇痛剂和麻醉剂）相比，考虑到青少年的肥胖状况，没有抗精神病药物的剂量建议，部分原因是对儿童肥胖在抗精神病药物药代动力学方面的作用了解有限。因此，我们建议对接受抗精神病药物治疗的青少年实施TDM，进而明确药物代谢动力学的变化。而在获得更多的数据之前，氯氮平处方医师可能会将儿童肥胖视为成为氯氮平弱代谢者（PM）的潜在危险因素。

 

 

种族的影响

种族被认为与CYP1A2活性作用紧密关联。例如，美洲原住民和东亚种族的CYP1A2活性低于欧洲血统，需要较慢的克罗扎利平开始/滴定时间和较低的维持剂量。关于氯氮平，包括CYP219，CYP3A4和CYP2D6以及葡萄糖醛酸苷化酶在内的其他CYP可能在较小程度上参与其代谢参与，而氯氮平则不被认为是P-糖蛋白底物。与欧洲血统相比，非洲血统可能需要更高的维持剂量，并且可以更快地氯氮平滴定。这种血统上的差异解释了美国使用相对较高的氯氮平剂量。

 

 

吸烟的影响

抗精神病药主要由CYP1A2代谢，对烟雾中的多环芳族烃的感应作用敏感。由于吸烟会增加CYP1A2活性，这会导致血液中氯氮平和奥氮平的浓度降低。因此，氯氮平的开始和滴定时间需要根据吸烟状况进行调整，吸烟者需要给与更高的剂量。

 

 

炎症的影响

CYP1A2活性也受到促炎状态的抑制。快速滴定氯氮平可导致炎症反应，从而抑制自身代谢，这可能是滴定期间氯氮平相关不良反应主要的可避免因素。成人中的一些TDM研究也表明，炎症可能降低CYP3A4活性，导致主要通过该同工酶代谢（奎替鲁胺和鲁拉西酮）或部分代谢（阿立哌唑和利培酮）的抗精神病药物浓度升高。

 

 

药物相互作用的影响

抗精神病药通常与其他可导致DDI的药物联合使用，这些药物可增加泛阿片活性（卡马西平）或降低CYP活性，如CYP2D6（氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、度洛沙汀）。在个体化抗精神病药物给药时应考虑这些合并用药效应，以避免过量或剂量不足。表2总结了精神药物的DDI，并根据成人文献提供了建议。

 

表2 基于成人用药文献，使用具有抑制和诱导特性的精神药物进行直接药物注射期间的临时剂量校正系数。

 

 

 

药物遗传学的影响

最新的数据表明，药物遗传学变体，特别是CYP2D6多态性影响利培酮的生物利用度的，这也可能扩展到主要由CYP2D6代谢的阿立哌唑。因此，不具有CYP2D6活性的CYP2D6 PM可能需要较低的利培酮和阿立哌唑剂量。虽然评估小儿种群中的CYP2D6基因型可能有助于避免CYP2D6 PMS中的高抗精神病药暴露，但当前的药物遗传学测试可能会因非遗传PM病例而导致表型转换。关于其他代谢途径多态性的证据仍然不确定。

 

5

总结：TDM可提高抗精神病药物的安全性和有效性

 

总之，青少年抗精神病药物的药代动力学可能受到肥胖、雌激素、种族、吸烟、炎症和药物遗传学的影响。考虑到这些挑战以及儿童和青少年抗精神病药物处方趋势的增加，临床医生迫切需要随时可用的临床工具作为抗精神病药物治疗的一部分；TDM作为一种解决问题的工具，可以帮助提高儿童和青少年抗精神病药物的安全性和有效性。

 

参考文献：Schoretsanitis G, de Leon J, Correll CU. How can we better address the pharmacokinetics of antipsychotics in children and adolescents? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2024 Aug;20(8):719-726. doi: 10.1080/17425255.2024.2378887.

 

 

 

 

德米特往期专业TDM撰文回顾

 

 

 

 

专家指南

肝肾移植中如何开展免疫抑制药物TDM？

 

 

 

 

白消安如何开展 TDM？

欧洲专家研究实用指南收藏码住

 

 

 

如何促进抗癌药物TDM？

澳大利亚医学肿瘤学家观点建议

 

 

 

治疗药物监测在耐多药结核病治疗中的作用

 

 

德米特专业研究导读

儿科人群抗精神病给药如何优化