抗抑郁药物警戒研究 | 儿童青少年氟西汀血药浓度-剂量关系及影响因素
来源：Pharmaceutics, 2023, 15(9): 2202.（详见文末）
这项研究加强了 FLX 剂量与 FLX 、 NORFLX 的血清浓度以及儿童和青少年活性部分之间存在线性关系的最新证据。
此研究阐明了其他一些临床变量，这些变量可能与该年龄组相关。如体重和血清浓度之间存在负相关。在进一步的研究中，应将超重或体重不足状态视为可能需要调整剂量的影响因素。
血清浓度与临床/不良反应之间缺乏显著关联，这可能是由于不受控制的混杂因素和低信噪比，以及影响药效学的复杂相互作用和遗传多态性。
氟西汀（FLX ）属于全球使用最广泛的一类抗抑郁药，是儿童和青少年期研究最多的抗抑郁药。多项研究表明，FLX 治疗儿童和青少年抑郁症疗效优于安慰剂，可与其他特异性血清素再摄取抑制剂一起作为首选，也用于治疗焦虑障碍和OCD，虽然缺乏证据表明 FLX 有效治疗青少年神经性贪食和暴食障碍，但超说明书使用正在发生。约40 - 60%的FLX治疗患者对药物单药治疗无反应，主要是因为肝酶多态性等药代动力学和药效学因素影响疗效，CYP2D6多态性导致血清浓度个体差异，与三环类抗抑郁药相比FLX毒性较低。在儿童和青少年中，药物代谢的发育药代动力学和药效学差异关键，但相关研究有限。TDM - VIGIL联盟开展一项大规模、前瞻性、多中心药物警戒研究，旨在调查接受FLX治疗的儿童和青少年剂量、血清浓度及其预测因子关系，确定初步年龄和适应症特异性治疗范围，探讨血清水平与临床效应和不良反应的关联。
这项研究是“TDM-VIGIL”项目的一部分，该项目是由TDM-VIGIL联盟与德国、奥地利和瑞士的儿童和青少年精神病学中心合作开展的一项大规模、前瞻性、多中心药物警戒研究。该项目由德国联邦药物和医疗器械研究所 （BfArM） 资助，并获得了维尔茨堡大学医院初级研究中心伦理委员会 （301/13） 以及参与中心的当地伦理委员会的批准。本研究是根据赫尔辛基宣言进行的，并在欧洲临床试验数据库 （EudraCT， 2013-004881-33） 中注册。由于受试者是未成年人，父母或监护人必须同意他们的孩子参加研究。从 14 岁开始，还需要患者本人的知情同意。
该研究跨越了三种不同的常规医疗保健环境，包括住院、门诊和日间治疗单位。如果患者开始使用 FLX 治疗或现有治疗转为 FLX，则患者被纳入各种诊断。在用药方案中记录所有给药步骤以及相应的日期。稳态（相对于范围下限至少 3.3 个半衰期后）由主治医师确认并记录在患者的病历中。以下评估时间点被纳入研究设计：基线（开始 FLX 前），达到目标剂量并保持稳定状态后，从治疗环境中出院时（或在门诊患者中，预计到下一次预定随访预约的时间间隔为 6 个月），两周后随访， 以及最后一次稳态评估后六个月的随访。根据临床过程，可能会有额外的就诊时间。实际时间表和就诊次数因患者而异。
经验丰富的儿童和青少年精神科医生监测了治疗过程。他们根据国际疾病分类第 10 版（ICD-10） 诊断患者。评估并记录 FLX 的适应症。对每位患者进行了体格检查，包括检查生命体征、心电图和实验室血液检查以评估肝肾功能。
在采血当天，使用临床总体印象 （CGI） 量表 （Improvement， CGI-I） 测量治疗反应，指示临床医生仅根据药物的效果对其进行评分。总体改善的量表得分如下：“非常大的改善”、“较大改善”、“轻微改善”、“没有变化”、“变差一点”、“更糟”、“非常糟糕”。为了测量 FLX 的不良反应，采用了儿科不良事件评定量表 （PAERS），因为它被认为是药物治疗研究的有效且信息丰富的评估工具。该仪器专门设计用于量化接受精神药物治疗的儿科患者发生的 56 种不良事件迹象的严重程度。这 56 个项目按照李克特量表进行评分，回答为“没有”、“轻微”、“中度”、“严重”和“非常严重”。本研究考虑了任何项目的最大严重程度。仅包括与 FLX 相关的不良反应，而不是与并发的精神或躯体药物相关的不良反应。此外，还记录了 TDM 测量的适应症、合并用药的详细信息、尼古丁使用、体重和身高。使用预定义的评级方案对不依从性进行评级，该方案在采血/血清浓度测量时记录。
根据神经精神药理学和药物精神病学工作组 （AGNP） 共识的指南进行 TDM 分析。从肘静脉采集血样到 7.5 mL 单体中，在稳态谷水平上没有任何添加剂或抗凝剂。样品立即进行分析（对于来自德国维尔茨堡的样品）或在德国维尔茨堡的 TDM 实验室收到后进行分析，通过普通邮件运送。在 Agilent 1200 系列系统（Agilent Technologies Inc.，Santa Clara，CA，USA）上使用等度反相高效液相色谱法和 UV 吸光度检测法测定 FLX 和 NORFLX 的浓度。每个分析系列包括内部质控样品，外部控制样品每季度分析一次。负责分析的实验室通过质量控制计划 （https://www.instand-ev.de，于2023年7月2日访问；https://www.ukw.de/psychiatrie/zuweisende-kolleginnen-und-kollegen/tdm-labor/zertifikate/，于2023年7月2日访问）。分析级化学品和溶剂采购自 Sigma-Aldrich Chemie GmbH（德国陶夫基兴）。
有关研究设计的更多信息，请参见 Egberts et al. （2022）。
所有统计分析均使用 R（R Foundation for Statistical Computing） 4.1.1 版进行。所有分析的 alpha 水平都设置为 0.05。为了最大限度地提高本研究中生成的数据集结论的可比性，主要分析既使用了最后一个有效时间点，如以前的相关研究，也使用了所有有效时间点，如下一段所述。每个分析块分别针对 FLX、其活性代谢物 NORFLX 和活性部分（FLX+NORFLX）进行，它们彼此表现出预期的相关性。首先，使用线性回归（lm 函数）检查 FLX 的每日剂量（以 mg）为单位）与血清浓度（ng/mL）之间的关系。模型假设通过“gvlma”（线性模型假设的全局验证）R包中的半自动诊断功能进行验证，包括评估全局统计量、偏度、峰度、链接函数和异方差性参数以及检查相关图。由于原始数据并非满足所有假设，因此对结果变量应用了平方根变换。除了简单的线性回归外，还对四个额外的假设预测因子进行了多元线性回归：年龄（岁）、性别（男性/女性）、体重（公斤）和吸烟状况（是/否）。方差膨胀因子 （VIF） 被评估为多重共线性的度量。根据模型拟合比较了两种回归。其次，使用“顺序”R 包中的 clm（累积链接模型）函数的比例比值模型被拟合，以检查血清浓度作为临床效果（通过 CGI-I 测量）和不良反应（通过 PAERS 测量——最大严重程度）的预测因子。由于只有一个“非常严重”的 PAERS 回答，因此“非常严重”和“严重”回答被放在一起。使用一组扩展的假设预测变量重复分析。对于 CGI-I，这些是年龄、性别、精神药物联合用药（即抗精神病药和抗抑郁药）和诊断合并症（即单一诊断与多重诊断）。对于 PAERS，预测因素是年龄、性别和精神药物联合用药。这些统计量中的比例优势假设通过使用 nominal_test 和 scale_test 函数的似然比检验进行了验证，而模型收敛性则用收敛函数进行了检验。
在所有数据点的分析中，使用来自“lme4”包的lmer（线性混合效应模型）函数来研究 FLX 每日剂量和血清浓度的关联，使用平方根转换的 FLX、NORFLX 和 FLX+NORFLX 浓度分别作为结果变量，剂量作为固定预测因子，受试者 ID 作为随机截距。来自“有序”包的clmm（累积链接混合模型）函数用于测试代谢物水平对临床和不良反应的影响，CGI-I 和 PAEARS 分别作为结果变量，FLX、NORFLX 和 FLX+NORFLX 浓度别作为固定预测因子，受试者 ID 作为随机截距。具有多个预测变量的模型包括变量，如在单个时间点分析中一样，以及数据收集时间（即距基线时间点的天数）。
为了确定可能的疗效浓度阈值，基于二元 logistic 回归进行受试者工作曲线 （ROC） 分析，并通过在敏感性和特异性之间找到最佳权衡来计算最佳临界值。“良好反应者”和“差/无反应者”组是通过将“非常大的改善”和“较大改善”的 CGI-I 回答汇集为“良好反应者”和“轻微改善”、“无变化”、“变差一点”、“更糟”和“非常糟糕”作为“差/无反应者”来构建的。最后，我们确定了一个有效浓度水平范围（即，为对 FLX 的良好临床反应者报告的）作为 1 个标准差和第 25-75 个四分位距±平均值，根据以前的建议，这近似于参考治疗范围。最后的有效数据点被纳入这些分析中，认为最合适。
数据排除的质量控制标准是采血和实验室分析之间的间隔超过 72 小时、临床医生注意到的患者用药依从性不确定以及在稳态条件下未采集血液。此外，体重指数 （BMI） 低于第 10 个百分位数的神经性厌食症患者也被排除在外。
表1列出了以具有标准差的平均值或具有相应百分比的计数表示的研究群体特征。在排除数据不符合质量控制标准和/或缺失数据（缺失剂量、血液或 CGI/PAERS 信息）的患者后，本研究纳入了138例患者（平均年龄15岁；年龄范围，7-18 岁；34名男性[24.6%]）。FLX 的平均每日剂量为 19.93±5.30 mg（范围，10-40 mg），FLX 的相关平均稳态血清浓度为 123.66±65.17 ng/mL（范围，17-396 ng/mL），NORFLX 为 144.74±65.93 ng/mL（范围，21-339，ng/mL），FLX+NORFLX为264.21±110.85 ng/mL（范围，62-673 ng/mL）。大多数患者反应有显著改善 （38.4%“较大改善”和 7.2%“非常大的改善”），其次是轻微改善（43.5%）。大多数人报告没有不良反应（64.9%），其次是中度（19.4%） 和轻微（13.4%）不良反应。
缩写：FLX，氟西汀；FLX+NORFLX，活性部分；ICD-10，国际疾病分类（第 10 版）；N-Miss，缺失数据；NORFLX，去甲氟西汀；SD，标准差;* 在分析中输入年龄时采用十进制值。
在简单线性回归 （FLX，F1,136= 16.84，p< 0.001，调整后 R2=0.104；NORFLX，F1,132= 19.07，p < 0.001，调整后 R2= 0.120；FLX+NORFLX，F 1,136= 22.34，p < 0.001，调整后 R2= 0.135）剂量与血清浓度之间存在正相关（FLX，β = 0.18，CI 0.09-0.26，p < 0.001；NORFLX，β = 0.19，CI 0.10–0.27，p < 0.001；FLX+NORFLX，β = 0.24，CI 0.14–0.34，p < 0.001）。图 1 显示了未转换结果变量的这些影响的散点图。在多元线性回归中，剂量和体重这两个预测因子是显著的（表 2A）。所有 VIF 值均小于 2，表明不存在多重共线性问题。所有具有多个预测变量的模型解释的方差明显多于简单模型 （FLX， adj. R2M2−M1= 0.153，SS = 188.0，F4,132= 8.003，p < 0.001；NORFLX， adj. R2M2−M1= 0.092，SS = 116.8，F4,128= 4.857，p = 0.001；FLX+NORFLX，调整后 R2M2−M1= 0.156，SS = 272.46，F4,131= 8.679，p < 0.001）。
图1 氟西汀（FLX）日剂量（x 轴）与 FLX、去甲氟西汀 （NORFLX）和活性部分（FLX+NORFLX） 的稳态血清浓度（y 轴；从左到右）之间的显著线性关联。蓝色对角线是最佳拟合线。黑点表示数据点。
纳入所有数据点证实了上次数据点分析的结果，显示剂量对浓度有很强的积极影响（FLX，β = 0.31，CI 0.25-0.36，p < 0.001，边际 R2 =0.285，条件 R2= 0.562；NORFLX，β = 0.25，CI 0.20–0.30，p < 0.001，边际 R2 =0.216，条件 R2= 0.679；FLX+NORFLX，β = 0.38，CI 0.31–0.44，p < 0.001，边际 R2 =0.311，条件 R2= 0.548）。在具有多个预测因子的所有三个模型中，剂量和体重的影响都很重要（表 2B）。此外，在包括 FLX 的模型中，时间（积极方向）存在显著影响，在包含 NORFLX 的模型中，性别（男性是负面预测因子）存在显著影响。
以 CGI-I 反应作为结果变量的简单顺序回归显示，三个血清浓度参数中的任何一个都没有统计学意义的影响（均 p>0.184）。同样，作为不良反应的衡量标准，PAERS 没有显著结果（均 p>0.481）。在协变量中，性别（男性是临床疗效的阳性预测因子）在所有三个 CGI-I 模型中都有显著影响（表 3A、B）。
缩写：CGI-I，临床总体印象——改善；FLX， 氟西汀；FLX+NORFLX，活性部分；ICC，类间相关系数；NORFLX，去甲氟西汀；PAERS，儿科不良事件评定量表。σ2，人体内方差；τ00 ID，人间方差。
在涉及 CGI-I （均 p>0.169） 或 PAERS （均p >0.469） 的简单线性模型中未观察到显著影响。在包括具有多个预测因子的 CGI-I 在内的所有三个模型中，男性存在显著的积极影响（表 3C）。在包括 PAERS 在内的模型中未发现预测因子的统计学显著影响（表 3D）。
为了进一步探索诊断的作用，我们在上述每个模型中输入了五个诊断类别作为预测因子（即情感障碍、焦虑障碍、强迫症、饮食失调、其他障碍）。所有描述的影响仍然显著，“其他疾病”是相对于情感障碍组唯一具有额外意义的诊断 （FLX：OR =11.84，CI=3.12–44.94，p<0.001; NORFLX：OR=10.57，CI=2.97–37.63p <0.001；FLX+NORFLX：OR=11.78，CI=3.10–44.72，p<0.001） 在具有所有数据点的 PAERS 的模型中。具有最后一个点的 PAERS 的相同模型没有收敛。
ROC 分析表明，在诊断方面，不良（n = 74）和良好反应者（n = 64）之间的区分不令人满意（FLX，曲线下面积 [AUC] = 0.491 [95% CI，0.392–0.59]；NORFLX，AUC=0.437[95% CI，0.338–0.535]；FLX+NORFLX，AUC=0.427 [95% CI，0.33–0.524]）。在主要诊断为抑郁症的不良（n=47）和反应良好（n= 44）之间发现了类似的结果（FLX，AUC=0.496 [95%CI，0.376–0.617]；NORFLX，AUC=0.469 [95% CI，0.347–0.591]；FLX+NORFLX，AUC= 0.451 [95% CI，0.332–0.571]）。表 4 列出了 FLX、NORFLX 和 FLX+NORFLX 的平均值±1个标准差和第25-75个四分位间距浓度范围。
缩写：FLX，氟西汀；FLX+NORFLX，活性部分；M-1SD/M+1SD，平均值± 1个标准差；NORFLX，去甲氟西汀；Q1，第一四分位数；Q3，第三个四分位数。所有值的单位为 ng/mL。
本研究的目的是检查接受 FLX 治疗的儿童和青少年剂量、血清浓度及其预测因子之间的关系。还探讨了血清水平与临床/不良反应的相关性，并确定了活性部分的暂定年龄/适应症特异性治疗范围。结果表明，FLX 剂量与 FLX 、 NORFLX 和活性部分的血清水平之间存在显著关联，这在最后一个时间点观察到，并且在考虑收集的所有血清水平数据点时更为明显。体重与两个模型中的血清浓度呈显著负相关 （保持其他预测因子不变）。在疗效方面，血清 FLX 、 NORFLX 水平或活性部分与 CGI-I 评估的治疗效果之间没有显著关系。在考虑的变量中，女性表现出较低的临床效果几率 （保持其他预测因子不变）。就 PAERS 测量的不良反应而言，与血清水平没有显著关联，也没有发现其他测试变量是显著预测因子。
观察到的每日FLX剂量与血清FLX、NORFLX和活性部分浓度之间的关联以及体重的影响与Blázquez等人（2014）在青少年中的研究以及Lundmark等人（2001）在成人中的研究一致。Koelch 等人（2012 年）观察到每公斤体重的 FLX 剂量与 FLX 血清水平呈正相关，但 NORFLX 和活性部分之间没有正相关。其他针对成人的研究结果显示，存在相似但与年龄相关的异质性模式。这些不一致的一个可能解释可能是表型转换。具体来说，药物诱导的酶活性改变改变了遗传决定的新陈代谢。FLX 对 CYP2D6 酶活性的抑制会损害其自身的代谢，并可能导致 FLX 与 NORFLX 的比值增加。在大约20-30%服用 CYP2D6 酶抑制剂（如 FLX）的患者中，这会导致表型转化为代谢不良状态。影响因素似乎包括遗传易感性、剂量和药物暴露时间。虽然在上述研究的大多数统计分析中都考虑了剂量和暴露持续时间，但无法得出关于遗传脆弱性的结论。
Koelch 等人观察到吸烟者活性部分和 NORFLX 的血清水平较低。这在我们的数据中没有重复，但在我们的研究中，吸烟者的比例要低得多（5.7%的经常吸烟者，而 Koelch 及其同事的研究中为20%），这可能掩盖了这种可能的效果。然而，一项针对成人（包括大部分吸烟者（24%）的研究也发现活性部分或 NORFLX 血清水平没有差异。Blázquez等人在他们的分析中没有包括吸烟。尼古丁不是已知的 CYP2D6 的一般诱导剂或抑制剂，因此预计不会通过已知机制影响 FLX 的血清浓度。尼古丁似乎仅在大脑中诱导 CYP2D6 表达。
与在该年龄组中进行的 FLX 的其他 TDM 研究一致，我们没有发现任何年龄影响。许多决定药代动力学的因素在出生后的最初2年内成熟。在儿童晚期和青春期，CYP2D6 活性的个体间遗传变异似乎也比发育方面对其活性的影响更大。这可以解释为什么在目前的 7-18 岁个体研究人群中没有发现年龄的影响，其中主要由青少年组成。
在数据中，男性往往表现出较低的 NORFLX 水平，这可能与女性较高的平均 CYP2D6 活性有关。Koelch等人没有发现证据表明性别对FLX及其代谢物NORFLX的血清浓度有调节作用。然而，Blázquez等人在未成年人中和Amsterdam等人在成人中发现，女性的FLX、NORFLX和活性部分浓度更高。有令人信服的证据表明两性之间的药代动力学差异，例如，与分布体积和药物清除率有关。这通常会导致女性的血清浓度升高。异质性发现可能是由于许多影响因素，例如 CYP2D6 的遗传多态性和个体间药代动力学差异，这些因素在这些研究中没有得到控制。
在我们的研究中计算的抑郁症反应者的参考范围为 201.5-306 ng/mL，在成人的参考范围 （120-500 ng/mL）。当考虑所有诊断组时，范围略高 （208–328 ng/mL）。
与其他可比研究一致，在此研究中，治疗反应与 FLX 、 NORFLX 或活性部分的血清水平没有关联。在成人和儿童及青少年中，FLX 治疗血浆水平与治疗反应之间反复观察到缺乏关联。最近的一项荟萃分析还表明，其他 SSRI 不存在这种关联。此外，对于成人，高剂量的FLX（60mg/d）的效果不如20mg/d。Sakolsky 等人（2011 年）报告了一个关键的例外，他们在青少年（12-18 岁）中观察到一个不显著的趋势，即当患者血清浓度高于几何平均值时，与低于几何平均值的患者相比，对 FLX 的反应可能性更高，当剂量增加时，反应的可能性显著更高， 从而使血清浓度从低于几何平均值提高到高于几何平均值。样本量小、缺乏系统和详细的症状评估以及其他一些混杂因素可能解释了在绝大多数研究中未能检测到剂量或血清水平与反应之间的关联。
首先，遗传变异可能会影响 SSRIs 治疗重度抑郁症和其他精神疾病的疗效，例如编码钠依赖性 5-羟色胺转运蛋白 （5-hydroyptamine 转运蛋白） 的 SCL6A4 基因的多态性。尽管研究结果存在异质性，但有证据表明，不同的多态性与对 FLX 和其他 SSRI 的反应或治疗失败有关。除抑郁外，对焦虑障碍和强迫障碍的研究还表明，编码参与5-羟色胺生物合成的酶（色氨酸羟化酶，TPH2）和5-羟色胺受体（5-羟色胺受体，HTR1B）的基因的其他遗传变异也对儿童和青少年的临床结局有影响。对于编码 P-糖蛋白的 ABCB1 基因，P-糖蛋白是一种将有害物质运输出细胞以保护细胞的蛋白质，也有证据表明多态性会影响 FLX 对儿童和青少年的治疗效果。
其次，特别是在患有抑郁症的研究人群中，安慰剂反应者、verum 反应者和无反应者往往各占所有受试者的三分之一。这导致信噪比低，并模糊了真正的浓度-响应关联。一项荟萃分析显示，为了检测 SSRI 在儿童期和青少年期给药的效果，随机对照试验中需要治疗的受试者数量平均为 9 例，年轻患者需要治疗的受试者数更高。
第三，正如 Meyer 等人（2004 年）基于正电子发射断层扫描成像研究所指出的那样，观察到的抑制 5-羟色胺转运蛋白的饱和动力学表明存在非线性浓度-反应关系，而不是线性关系。但是，此次研究的结果并不支持这一点。ROC 分析显示，没有证据表明 FLX 浓度阈值可以区分反应良好的和反应不佳的患者。尽管如此，在 80 mg 的剂量下已经达到 20% 的饱和度，这通常是我们研究的目标剂量。
值得注意的是，结果还表明，在临床改善方面，男性（与女性相比）受益于 FLX 的几率更高，这与现有文献形成鲜明对比。尽管有几项研究表明男性比女性更有可能从三环类抗抑郁药中获益，但对于SSRIs，女性（尤其是育龄期女性）没有差异，甚至反应更好。因此，我们发现男性是对 SSRIs 临床反应的重要预测因子，这并不容易解释。一个考虑因素是，即使我们排除了体重不足的女性患者，很大一部分女性厌食症患者 （n = 13）也可能对此产生影响。然而，在模型中以诊断组作为预测因子的探索性分析并未产生显著结果。药代动力学差异被认为是导致疗效性别差异的一种机制。然而，我们观察到与女性相比，仅 NORFLX 的男性血清水平增加幅度较小，这并不能解释观察到的卓越有效性。
总体而言，没有决定性的先前数据分析表明性别对 SSRI 的反应存在差异。据推测，许多可能的混杂因素在我们的结果中起着一定的作用（例如，疾病严重程度、依从性、药代动力学以及药效学性别差异）。
与 Koelch 等人和 Blázquez 等人一样，我们无法发现血清水平与不良反应之间存在关联。总的来说，有令人信服的证据表明，与其他儿童和青少年抗抑郁药相比，用于治疗抑郁的 FLX 耐受性良好。在此研究中，大多数参与者报告没有不良反应 （64.9%）。
这项研究的优势包括其广泛的分析策略，最大限度地利用数据，以及与先前的类似研究相比，其样本量大。参与者是通过多中心方法从日常临床实践中招募的，使患者样本代表真实世界的临床护理。该研究遵循 TDM 研究的质量标准，包括使用血清分析和在稳态条件下采集血样以建立治疗参考范围。这是针对所有诊断和批准的抑郁症适应症单独计算的。此外，采用保守的排除标准以避免数据偏倚，例如排除体重不足的患者。
这项研究的结果应该通过其局限性来考虑。首先，这是一项在一些不受控制的条件下进行的自然主义研究，具有灵活的给药策略，并纳入了伴随精神药物和躯体药物的患者。虽然在疗效评估中考虑了精神药物联合用药，但不能排除取决于目标症状对治疗反应的影响。其次，我们没有考虑剂量-血清浓度相关性的联合用药。只有已知与 CYP2D6 相互作用的药物才会预期这里的效果，并且具有相应联合药物的患者群体太小 （n = 2） 无法对结果产生重大影响。第三，纳入了先前使用另一种精神药物治疗由于缺乏反应而改用 FLX 的参与者。这导致了具有不同程度临床严重程度和反应状态的异质性群体，这使得确定药物和治疗反应之间可能的关系变得复杂，这可能还受到使用像 CGI-I 这样的广泛跨诊断工具的阻碍。第四，在这项自然主义观察研究中，包括来自所有诊断组的患者。尽管确定的抑郁症参考范围与跨诊断范围没有显著差异，但由于每种疾病的神经生物学病因通常不同，因此只能做出诊断特异性陈述。第五，尽管先前的研究揭示了相当大的个体间差异，但对映异构体在研究中没有分化。第六，由于临床实用性，及时发现潜在的不良代谢者，并在前两周内捕获血清水平以获得早期治疗效果，我们选择了尽可能早的稳态时间点。请务必注意，此选择可能会导致参考范围被相当低估。第七，对自然主义研究的多层次数据进行统计建模，它优先考虑临床目标，并使一些因素更难控制甚至无法测量，可能是一项具有挑战性的任务。一般来说，我们更复杂的模型的拟合优度指数相对较低。未来的研究应该探索额外的解释变量并采用不同的数据收集策略。最后，没有严格控制药物依从性，尽管为每位患者收集了医生评估以缓解这个问题。
来源：Frey M, Smigielski L, Tini E, et al. Therapeutic Drug Monitoring in Children and Adolescents: Findings on Fluoxetine from the TDM-VIGIL Trial[J]. Pharmaceutics, 2023, 15(9): 2202.
