最新研究 | 如何优化NTM感染患者阿米卡星TDM应用方案？
来源：Kim J, Rim J H, Jang J, et al. （详见文末）
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阿米卡星作为一种氨基糖苷类抗生素，广泛用于治疗革兰氏阴性菌感染、非结核分枝杆菌（NTM）感染和耐多药结核病（MDRTB），但因具备肾毒性和耳毒性常见不良反应，NTM 感染需长期治疗，建议在阿米卡星使用中进行 TDM。美国、澳大利亚等制定了不同用药指南，多数情况建议每日单次给药，因为单次每日给药方案杀菌作用强且不良反应和耐药性风险低。阿米卡星 TDM 主要依赖峰谷浓度测量，但最新证据表明 AUC 或为更合适参数，尤其针对 NTM 感染，本研究将对阿米卡星谷峰浓度和 AUC24 值在肺部 NTM 感染治疗中的临床应用进行比较评估。
研究材料与方法
研究人群
本研究评估了2021年3月至2023年5月呼吸科转诊接受阿米卡星TDM的NTM患者。排除接受透析的患者以及门诊接受阿米卡星治疗的患者，因为TDM通常不在门诊进行。由两名医生全面审查电子病历（EMR）中的丁胺卡那霉素TDM报告和临床信息，包括患者年龄、性别、身高、体重、病史、PCR结果证实的病原体种类、丁胺卡那霉素方案、血清丁胺卡那霉素谷浓度和峰浓度、采样时间、血清肌酐水平、抗酸杆菌（AFB）涂片结果、胸部影像学数据、丁胺卡那霉素敏感性结果，潜在的肾脏状况和透析状态。本研究已获得延世大学卫生系统机构审查委员会的批准。
治疗药物浓度监测
患者在接受至少3 - 4次阿米卡星给药后，在下一次给药前测量其谷浓度，此时阿米卡星浓度达到稳定状态，在输注结束后30分钟测量峰浓度。无论给药方案如何，所有患者每个给药周期均进行两次测量（即谷浓度和峰浓度）。药物浓度测定使用阿米卡星包衣微粒的沉淀法测定，并使用Roche Cobas c702分析仪进行测量。分析测量范围为0.8-40 µg/mL，临床可报告范围为0.8-80 µg/mL，检测限为0.8 µg/mL。TDM报告包括患者的血清肌酐水平、身高、体重、阿米卡星的给药剂量以及基于患者的峰/谷水平推荐的NTM治疗的最佳剂量。
药代动力学建模软件和数据解释
使用先前发布的TDM报告，计算TDM时的“初始AUC 24”值。当患者有多份TDM报告时，我们使用初始TDM结果。如果患者多次入院，则使用首次入院的首份TDM报告计算AUC 24。我们根据TDM报告中提到的推荐剂量计算“推荐AUC 24”值。我们还根据患者接受的实际阿米卡星剂量估计了“实际AUC 24”值以及“实际谷/峰水平”。使用MwPHARM++软件计算AUC 24值，并使用ABBOTTBASE药代动力学系统计算谷值/峰值。
亚组分析策略和依从性调查
首先，根据“初始AUC 24”值将患者分为两组：AUC 24值低于250 mg·hr/L的患者和AUC 24值等于或高于250 mg·hr/L的患者。然后使用“推荐的AUC 24”值来区分这些患者。最后，根据患者对建议的依从性，根据首次TDM后的“实际AUC 24”值将患者进一步分为亚组。实际AUC 24值小于250 mg·hr/L的患者标记为A组，而实际AUC 24值等于或高于250 mg·hr/L的患者标记为B组。对于所有导入的TDM报告，计算AUC 24值，并使用相同的分类方法将患者分为亚组。
临床结局和副反应
由于NTM感染通常需要终身治疗，我们比较了再入院率作为各组的主要临床结局。我们还调查了再次入院的原因，区分肺部原因和非肺部原因。其他临床结局包括全因死亡率、入院和出院时胸部CT扫描和AFB涂片变化≥ 2级。对于影像学结果，我们收集了专业放射科医生的解释包括NTM感染加重或改善的病例。AFB培养可能是一个明确的诊断来源，但一旦病原体已被确定，我们认为AFB涂片作为一个更好的临床标志物，以半定量监测NTM的量。
对于副作用监测，我们通过两位医生的回顾性EMR审查重点关注肾毒性和耳毒性。对于肾毒性，我们遵循KDIGO定义，包括48小时内血清肌酐水平升高0.3 mg/dL或更高，或7天内升高≥ 50%，或6小时尿量低于0.5 ml/kg/hr，或临床判断为急性肾损伤（阿基）导致阿米卡星停药。对于耳毒性，我们根据听性脑干反应（ABR）结果和耳科医生的诊断调查了丁胺卡那霉素诱导的听力损害病例。
研究结果
研究参与者的基本特征和实验室结果
共65例肺部NTM感染患者符合本研究的标准。在研究人群中共收集了166份阿米卡星剂量调整建议的TDM结果。男性患者20例，女性45例，平均年龄67.0岁。最常见的病原菌为M·脓肿，约占32.3%。78.5%的患者使用每日单次给药方案。基于实际给药剂量计算的平均谷/峰值分别为0.91 μg/mL和38.08 μg/mL。AUC 24计算值的平均值为234.02 mg·hr/L，中位数为249.00 mg·hr/L。由于NTM患者中阿米卡星AUC 24的目标值未知，因此我们决定在患者组中指定一个中值。
按实际和推荐剂量调整和依从性列出的AUC 24值分布
按初始剂量和推荐剂量调整，64例患者的AUC 24值的平均差异为10.79 mg·hr/L（图1）。此外，峰/谷浓度与AUC 24值之间的相关性表明，结果中的TDM参数呈现较差至中度一致性（图2）。峰和谷与AUC值的Pearson相关系数分别为0.370和0.547。在65例患者中，27例患者的初始AUC 24值小于250 mg·hr/L（A组），而38例患者的初始AUC 24值等于或大于250 mg·hr/L（B组）。总体而言，研究参与者对推荐剂量的依从性为64.6%（42/65例患者）。
AUC 24值与临床结局的相关性
表1显示了从阿米卡星TDM分析的AUC 24值与临床结局参数（包括再入院率和全因死亡率）的相关性。B组（实际AUC 24值等于250 mg·hr/L的患者）的再入院率（%）低于A组。当再入院事件仅限于肺部症状时，提示与NM相关的加重，B组的再入院率仍低于A组，具有统计学意义。B组也显示出较低的全因死亡率和较高的AF B阴性率，尽管统计学显著性不足。
根据AUC 24值和药物使用持续时间研究丁胺卡那霉素相关副作用
在患者人群中，分别有2例和8例患者被诊断为肾毒性和耳毒性（图3）。随着阿米卡星暴露时间的延长，耳毒性有增加的趋势。此外，耳毒性表现出即使在短暂的药物暴露期也会发生的倾向，特别是在AUC 24值升高的情况下。有趣的是，除阿米卡星外，两组间合并使用抗分枝杆菌药物的情况无统计学显著差异。
专家建议：AUC 24值可作为与谷值和峰值结合的额外参数
随着NTM感染发生率的增加，阿米卡星的使用也在增加。由于NTM感染通常难以治愈，预计长期抗生素使用将增加，导致TDM处方相应增加。虽然一些指南提供了氨基糖苷类药物的具体推荐AUC范围，但阿米卡星没有标准化指南，大多数指南主要依赖于峰和谷水平作为指标。本研究中观察到的大多数患者还应用了每日单次给药或延长间隔给药方案，这两种给药方案的目标峰和谷水平分别为40-60 μg/mL和< 1 μg/mL。
在NTM感染的情况下，由于NTM物种和感染模式的病理生理学，不易治愈。在某些情况下，考虑观察而不治疗，特别是如果肺部症状没有恶化或胸部影像学检查没有恶化。然而，对于有严重症状和/或蛀牙的患者，建议从早期开始注射阿米卡星治疗。如果抗生素治疗不能改善病情，在恶化的情况下可能需要进行肺切除手术。因此，早期和适当使用阿米卡星治疗沿着最佳监测是NTM治疗的关键。
在这项研究中，我们研究了AUC 24作为阿米卡星TDM的替代PK参数的可能性。尽管无法直接测量真实的AUC 24，但我们尝试区分初始AUC 24和推测的估计AUC 24值，这些值在真实世界的TDM实践中使用。由于具有较高AUC 24值的患者具有较低的再入院率和较低的全因死亡率，因此我们建议AUC 24值可作为与谷值和峰值结合的额外参数。然而，具有较高AUC 24值的患者也显示出较高的耳毒性风险。因此，需要密切监测以避免潜在的副作用。图2显示了在峰和AUC 24图中，患者在约40 µg/mL的峰浓度周围明显聚集。这可归因于我们机构制定的TDM指南，该指南建议每日一次给药方案的目标峰值水平为40 µg/mL或更高。然而，值得注意的是，尽管峰浓度相同，但AUC 24值可能随个体患者因素和主要药物浓度而呈现连续变异性。这一发现表明，与峰值相比，AUC 24值可能有助于更精确的分析。
本研究的几个关键发现不仅突出了阿米卡星TDM在NTM感染中的重要性，而且为常规临床实践中的应用提供了基线信息。首先，谷/峰值与AUC 24值之间的中度至较差相关性可能是由于阿米卡星的药代动力学特性。组B的平均峰/谷值更接近我们机构的推荐范围。其次，我们确定了NTM感染的最佳AUC 24临界值为250 mg·hr/L，有证据表明临床结局更好，包括再入院率。由于AUC 24没有标准化指南，因此需要进一步研究以找到NTM治疗中的适当AUC 24目标，沿着考虑病原体的最小抑菌浓度（MIC），因为在一些研究中可以找到革兰氏阴性菌治疗中的可能AUC 24/MIC目标。
在这项研究中还应该提到一些局限性。关于副作用，在同时服用除阿米卡星以外的其他药物的患者中，根据基础医学状况，不能排除这些药物引起肾毒性的可能性。此外，AUC/MIC目标的研究不适用于我们的研究，因为只有一部分患者进行了包括阿米卡星在内的抗生素敏感性测试。
结论：AUC 24值有助于预测患者的治疗效果
总之，我们使用对应于常用指标阿米卡星TDM、血清谷值和峰值水平的AUC 24值评估患者的预后。我们发现，在血清峰值水平相同但AUC 24值不同的两组之间，治疗效果存在差异。因此，AUC 24值似乎可以帮助更准确地预测患者的治疗效果。由于在NTM感染中使用阿米卡星的目标AUC值没有具体的指南，因此建议需要进一步研究以确定未来可用于阿米卡星TDM的AUC 24目标范围。
来源：Kim J, Rim J H, Jang J, et al. Comparative assessment of trough and peak levels and AUC24 for amikacin in nontuberculous mycobacterial infection[J]. Clinica Chimica Acta, 2025, 565: 119963.
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