TDM 应用专业指引系列（第一期） | 肿瘤药物-紫杉醇如何用于临床？
来源：European Journal of Cancer, 2024: 114024.（详见文末）
德米特 TDM 专业指引 | TDM 作为指导临床医学诊疗剂量的重要工具，却尚未在肿瘤学中得到广泛认可。肿瘤药物通常呈现出陡峭的剂量反应关系，采用经批准的“一刀切”给药方案会产生不可逆的后果。本期为大家推荐论文《紫杉醇治疗药物监测》，由国际治疗药物监测和临床毒理学协会 （IATDMCT） 肿瘤学科学委员会共同研究撰写，对 TDM 在紫杉醇治疗中的潜在应用价值进行了全面评估，并提出了一系列临床应用具体建议，用以指导临床实践中的最佳用药方案。
快速学习 紫杉醇 TDM 重点梳理
1
基于 BSA 的剂量并不能有意义地减少患者间暴露的差异。
2
紫杉醇暴露与毒性之间存在显著相关性。
3
紫杉醇暴露与活性之间存在显著相关性。
4
在随机试验中，TDM 降低了紫杉醇暴露的变异性并提高了安全性。
5
强烈推荐接受 3周一次 紫杉醇治疗的 NSCLC 患者进行 TDM。
紫杉醇 TDM临床应用是否具有充分证据？
IATDMCT 之前已经修改了精神病学领域的一个框架，以评估支持肿瘤学中 TDM 的证据（见表 1），其中最高级别的推荐保留给已产生生存获益的 TDM 实践，如随机 3 期临床试验所示。
表1 紫杉醇清除率或暴露的受试者内变异性
为了对文献进行结构化评估，如表2所述，并制定了16个关于紫杉醇临床药理学的具体问题，也用于构建讨论。
表2 紫杉醇 TDM 改善 PK 变异性、毒性和临床活性
在审查和解释紫杉醇 PK 数据时，需要考虑几个变量。具体来说，由于紫杉醇在聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL，CrEL）中的非线性药代动力学行为，不同的剂量和输注持续时间将导致不同的清除值。紫杉醇的非线性PK是由药物的可饱和转运、可饱和结合引起的，也是通过与胶束形成溶剂CrEL的相互作用引起的。CrEL被认为可以抑制 P-糖蛋白介导的胆汁分泌，引起脂蛋白解离，从而改变蛋白质结合，并通过包埋在胶束中改变紫杉醇的分布。因此，紫杉醇的游离分数随着 CrEL 浓度的增加而降低。紫杉醇已被证明与白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合，导致紫杉醇的高分布体积约为 60 L/m2。据估计，紫杉醇的终末半衰期在 8-12h变化 ，而当剂量为 175 mg/m2时，其最大消除能力输注3h后估计为 36 μmol/L•h 。虽然药物清除描述了机体消除表现出线性药代动力学的特定药物的能力，但最大消除能力 （Vmax） 是更合适的参数，适用于非线性 PK 的药物，这通常成比例地决定清除率。尽管如此，由于许多研究仅报告了清除率，因此我们将同时考虑清除率和Vmax。最后，紫杉醇经历胆汁排泄，这就是为什么肝功能受损患者（例如广泛肝转移）的药物清除速度较慢，毒性风险增加。因此，推荐的紫杉醇剂量会根据肝功能检查和胆红素水平而改变。
紫杉醇 TDM 关键临床应用的问与答
问题 1：使用当前基于体表面积 （BSA） 的给药方法，血浆浓度是否存在显著的个体间差异？
答：是的，使用当前基于体表面积 （BSA） 的给药方法，紫杉醇血浆浓度的个体间变异性约为 40%。
问题 2：血浆浓度的个体内部变异性是否有限？
答：是的，紫杉醇血浆浓度的个体内变异性约为 20%。
问题 3：是否有较窄的治疗窗口？
答：是的，紫杉醇的治疗窗口较窄，因此，测量全身药物水平的简单测试对于更精确地给药以减少药物暴露变异性和毒性风险可能很重要。
问题 4：是否有简单且临床相关的生物标志物来预测给定剂量下的反应和/或毒性？
答：不，没有简单有效的生物标志物来预测紫杉醇反应或毒性。
问题 5：是否有公认的、临床相关的紫杉醇全身暴露指标？
答：有的，紫杉醇 Tc>0.05或 Tc>0.1是预测临床活性或毒性的最频繁研究的PK参数，尽管一些研究使用了紫杉醇 Cmax。
问题 6：是否有证据表明紫杉醇 PK 与毒性之间存在关系？
答：是的，有强有力的证据表明，紫杉醇Tc>0.05和Cmax与毒性之间存在关系，特别是对于3h和1h输注引起的周围神经病变（CIPN）。
答：是的，有中等证据表明紫杉醇Tc>0.05或Tc>0.1与临床活性之间存在关系，但很少有证据表明紫杉醇Cmax与临床活性之间存在关系。
答：是的，暴露-反应关系可能取决于输注持续时间，除了紫杉醇3h输注之外，没有足够的证据。
答：是的，TDM 降低了紫杉醇暴露的变异性。
答：是的，紫杉醇的 TDM 可降低接受每周 3 次紫杉醇与铂类药物联合治疗的晚期 NSCLC 患者的血液学和非血液学毒性。
答：不，虽然预计不会改善活性，也尚未经过测试，但没有证据表明 TDM 会降低接受每周 3 次紫杉醇联合铂类药物的晚期 NSCLC 患者的临床活性。
答：是的，紫杉醇治疗的持续时间足以证明 TDM 的合理性。
答：是的，目前有可靠的检测方法可用于测量紫杉醇血浆浓度，一些学术机构已经建立了使用高效液相色谱（HPLC）或液相色谱-串联质谱 （LC-MS/MS） 的紫杉醇生物分析方法。有足够的在线工具可用于计算血浆紫杉醇浓度 Tc>0.05或 Tc>0.1。
答：是的，3 小时紫杉醇输注的正确 TDM 包括输注开始后大约 24 h取样。
答：是的，推荐每周3次输注的治疗暴露范围为紫杉醇Tc>0.05为 26-30h。
答：是的，目前有剂量适应策略可用。
图1 Joerger等人提出的紫杉醇给药算法，并用于评估TDM输注3h的研究
德米特TDM领航企业 | 全方位仪器与方案
TDM的实施需要先进的色谱质谱分析技术，以确保检测结果的准确性和临床用药的合理性。德米特以核心专利技术领航色谱质谱临床化应用落地，开创性地建立了临床质谱“三剑客”、二维液相色谱“双胞胎”产品矩阵，在直接血样进样、标准化、耐久性、效率成本等方面存在革命性技术优势，覆盖280~350种药物浓度项目监测，引领血药浓度监测标准化发展（联系人：德米特大睿，13618483308）。
来源：Hertz D L, Joerger M, Bang Y J, et al. Paclitaxel therapeutic drug monitoring-International association of therapeutic drug monitoring and clinical toxicology recommendations[J]. European Journal of Cancer, 2024: 114024.
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